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中药注射剂说明书中的警示缺陷

2016-1-30 阅读人数:1782


摘 要 目的:分析中药注射剂说明书中的警示缺陷。方法:采用比较研究方法、文献研究方法。结果:中药注射剂说明书中的警示缺陷多表现为无效警示、不足警示及过时警示。结论:企业应对警示对象负责,说明书经过核准并不能排除警示缺陷的存在。药品警示并不能替代更为安全的药品设计。

关键词  警示缺陷;药品说明书;中药注射剂;产品责任;药品不良反应

 

根据国家食品药品监督管理总局(以下简称为国家药监局)发布的药品不良反应监测年度报告,2012年全国共收到14个大类中药注射剂报告10.3万例次;中成药严重报告中,排名前20位均为中药注射剂。要控制中药注射剂用药风险,在内在质量控制、临床合理使用等难以快速改进的情况下,规范、合理的药品说明书,将发挥有效的补充作用。

但在我国,药品说明书的标注上,一直存在“国产药不如进口药、中药不如西药”的现象。本研究以中药注射剂说明书为范本,分析警示缺陷的具体表现,阐述药品监管与警示义务、设计与警示缺陷的关系,从而为企业防范法律风险提出建议。

1  中药注射剂与药品警示缺陷的特殊性

1.1  中药注射剂的特殊性  关于中药注射剂,中国药典、相关教科书及专著的定义并不统一。周超凡认为:中药注射剂同其他注射剂最关键的差别在于功能主治用中医药术语表述。恰恰是这个最关键差别,在药品说明书中表述最为混乱。李杨华发现,43份中药注射剂说明书中,有488%用西医概念标注,有512%采取中西医概念混合使用;特别是心血管类药物对此表述差异较大,多数西医医师很难据此辨证施药。

不仅是企业,国家药品标准中也对此规定不一。周超凡研究了1985年起109种中药注射剂国家标准(包括药典、新药转正标准、部颁标准等),总结了7种功能主治表述方式,发现有3种易致药物误用或滥用:表现为“功能用中医学术语表述”;但“主治”表述“仅用西医学术语”,或“先用中医学术语、后仅写西医学病名,无相应中医证候”,或“中西医学两种术语混杂”。

功能主治是药物临床使用的起点,也是中药注射剂立足的根本。作为我国中药剂型现代化的产物,中药注射剂要发挥其起效快、作用强的优势,必须首先解决对症下药的问题。

1.2  警示在处方药领域的特殊性  警示缺陷,是指因产品提供者未在使用说明以及危险防范上做出充分的指示说明或警告,从而对使用者构成的不合理危险。产品警示包括使用指示(说明)和警告。不同于制造和设计缺陷,警示缺陷并不表现在内在质量上,而是不适当、不充分的外在信息传递。作为处方药,中药注射剂警示的特殊性表现以下三个方面。

第一,技术性与管制性。药品说明书涵盖了药理学、毒理学、药效学、医学等诸多重要科学数据和结论,用以指导临床合理使用,不但是风险与收益评估结果,也是风险信息的集中描述与预测。相比普通商品,其术语、内容、形式均带有很强的技术色彩,因此受到政府严格管制,其制定、修订必须经过审批。

第二,“知情选择警告”更为重要。药品警告分为“风险降低警告”和“知情选择警告”。前者告知使用者,通过谨慎的行为,能够降低或消除风险;而后者告诫使用者,即使其行为谨慎,还会存在无法降低的风险。该学说类似于医疗领域的知情同意,其隐含的主要政策是市场诚实原则,旨在通过提供选择权,促进使用者自主行为。唐春燕等将药品说明书中的药品风险分成三类:广泛可接受的风险,合理可降低风险,不能容许风险。其中,针对不能容许风险(如忌用、禁用项)的警告,就是知情选择警告。

第三,警示的对象一般为医师。处方药警示的对象,一般不是普通消费者,而是医师或药师,存在所谓“博学中间人原则”。根据该原则,生产者有义务向处方医师充分警告药品的危险,医师根据其医学知识、经验和对患者个体的认知,选择处方药的类型和剂量。对于处方药,医师应是最佳的告知药品危险的主体,美国侵权法重述第三版“产品责任”认可了这一原则。一旦向开具处方及使用药品的医护人员提出了警示,处方药的生产者对于患者的谨慎义务得以免除;但应考虑直接向患者警示的例外,如公共卫生中的大规模发放疫苗,或者直接的处方药广告。

2  警示缺陷在中药注射剂说明书中的表现

2.1 判断标准  美国侵权法重述第三版产品责任6条(d)项关于处方药构成警示缺陷表述为:处方药由于未提供充分的使用说明或警示而缺乏合理的安全性,如果与可预见的伤害风险相关之合理的使用说明或警示未被提供给⋯⋯。从用语分析,警示缺陷实质上是传统的过错责任。美国绝大多数州支持这样一种观点:制造商仅仅有义务对一个理性人知道或应当知道的风险提出警示。

涉及到中药注射剂,伤害风险的可预见性更为复杂。大部分药效物质、致敏物质、作用靶点等研究还不够,没有经过严格的药理学、毒理学评价。如何判断“理性人”标准?应当以国内外公开的科技知识为基础,如最新的医药研究进展、不良事件报告、临床反馈信息和其他,这也是理性的、负责的企业“知道或者应当知道”的风险信息。风险信息是企业应该知道的信息,而不是实际掌握的信息;因为这可通过合理研发、生产和持续监测做到,如果没有做,就应该负责。相比提高设计水平,现阶段提高警示标准,更具可行性,也成本最低。警示标准可从以下3个方面评价。

第一,警示的充分性。内容必须完整、项目齐全、表述规范,要针对临床实际情况(如西医医师对于中医理论的实际掌握情况,以及普遍的超范围用药、联合用药现象)作出相应警示。不仅应包含不良反应信息,详细注明其范围和程度,还应说明补救措施。

第二,警示的显著性。必须具有一定强度和适当位置;表述准确无误、清楚而不含糊,直接指向药品可能带来的严重风险,不能淡化;设计必须醒目显著,与风险性质与程度相应,保证足以吸引注意。

第三,警示的持续性。说明书经过核准使用后,对不良反应的表述应保持最新信息;一旦获得了合理证据,尽可能地提供新警示,而不论因果关系是否确定。国家药监局《药品说明书和标签管理规定》第12条、《药品注册管理办法》第144条均有明确要求。

2.2  具体表现

2.2.1  空白警示  缺乏必须的药品警示信息。孟菲发现:说明书(以下统计数据如无特别说明,均属中药注射剂说明书)中仅4.2%提及特殊人群用药;仅117%有毒理实验结果。何远统计,仅214%标注药动学。

2.2.2  无效警示  表述内容没有实质意义,无法指导临床用药。关于不良反应项表述:李杨华等调查,23.2%的描述为尚不明确、偶见有皮疹、偶见过敏反应等;孟菲发现,即使标注,也多用个别患者、可能引起、少数患者等模糊用语,无法准确描述发生率。明佼等发现:有94.3%在药物相互作用项注明尚无本品与其他药物相互作用的信息。但据张华统计,中药注射剂合并用药不良反应发生率43.14%。药品不良反应和药物相互作用项,属于知情选择警告;有名无实的信息,实质上剥夺了医师和患者的用药选择权。

2.2.3  不足警示  标注内容不规范、不明确、不充分,易产生误解,导致药品误用、过量使用。据李杨华等调查,48.8%只用西医概念标注功能主治项;79.1%未标注滴速,58.1%未标注疗程(滴速过快,疗程过,均易引起不良反应)。孟菲等发现,53.3%未将中医学证()与相应西医学的病紧密联系起来;55.0%未列出辅料(违反强制要求)。梁晓美等总结,输液标注不详,缺少注射液的pH、配伍禁忌等重要项目。何远发现,大多虽注明适室溶媒为葡萄糖注射剂,但未说明糖尿病患者如何用药,未说明常用的0.9%氯化钠溶液对药物的影响(其产生的盐析作用会增加输液中不溶性微粒的数量)

2.2.4  不当警示  信息的术语不当、强度不当、位置不当、文字形式不当。李立安抽查的525种中西成药的说明书中,印刷用纸大小相差几十倍,有70.23%在32开以下;字体以宋体为主;用字大小比较杂乱,字号以六号和小六号多见,不利于临床收集、整理、装订使用,小的字号对于老年人和视力不佳者,阅读困难。我国的黑体字警告和美国的黑框警告都体现了警示的显著性,但临床可见的仅为鱼腥草注射液说明书,其他少见企业主动添加。

2.2.5  过时警示 已有新的文献、数据出现,但未及时更新。如国内某药厂生产的丹参注射液,不良反应的标注为尚不明确;但是该药不良反应位列2012年全国同类排名第5位。据朱敏文调查,丹参注射液主要不良反应损害发生率依次为:皮肤及其附件损害217%;神经系统0.93%;消化、肌肉骨骼系统0.62%;泌尿系统0.31%。据国际医学科学组织委员会推荐的表示方法,该药不良反应属常见”(发生率1%〜10),绝非“尚不明确”。

 3  企业的警示义务与法律责任

3.1  警示义务不仅仅是行政义务  对于中药说明书,国家药监局在政策上相对宽松。根据2006年《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》的规定:(1)可用尚不明确表述的项目包括不良反应、禁忌、注意事项(2)可不列的项目包括孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、临床试验、药理毒理、药代动力学(3)中药注射剂药物相互作用如未进行该项相关研究,必须以尚无本品与其他药物相互作用的信息来表述。

生产企业常以符合现行法律规范抗辩药品不具有缺陷。企业所谓标注“尚不明确”或“可不列该项目”的合法性值得推敲。(1)表述“尚不明确”的前提是企业尚不清楚有无该项信息。企业无法回避公开披露的不良反应数据;另外,政府审批并不免除企业持续监测、交流药品风险信息的义务。(2)“可不列该项目”的前提是未进行相关研究。进行药物风险信息的基础研究,是企业的义务而不是基于政府命令。(3)说明书的撰写要求只具指导性、示范性,只是警示程度的底线,而不是最高要求。

我国目前对药品说明书采取的管理方式是企业起草、申报,国家药监局审评、核准的方式。我国药品审评工作的质量,既受到审评体制、人员配备、工作量、时限要求的限制,也受企业研发水平、资料规范性、真实性等因素的影响。药品审评仅仅是药品风险管理的起点,无法完全消除药品缺陷。因此,不能以药品说明书经过核准,作为药品不具有警示缺陷的理由。

持续监测风险信息、修改完善说明书是企业的义务。企业不仅要对药监部门负责,更应对药品说明书的使用者——医师和患者负责。企业的行政义务无法代替民事义务,行政责任无法代替民事责任。

正如2006年《药品说明书和标签管理规定》第14条所述:“药品生产企业未根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修改说明书或者未将药品不良反应在说明书中充分说明的,由此引起的不良后果由该生产企业承担。”

3.2  合理设计与充分警示 中药注射剂的内在安全风险主要体现在:临床前研究和临床试验的基础研究薄弱,药材来源不固定、药用物质基础不明确,质量可控性较差,生产工艺粗放、水平滞后,药品标准不严格、不全面等等。

控制中药注射剂安全风险,合理的设计和充分的警示都不可或缺。然而,说明和警示可能并不一定有效,医师并不一定严格按照说明书用药。风险社会人们会淹没在无数的警示之中,认知科学理论解释了警示的局限性。由于临床医师的工作量、学科、水平、精力的限制,无法完全按照《临床应用指导原则》合理使用中药注射剂。

药品警示,仅仅是药品设计的补充,而不是替代。只有通过中药注射剂的标准提高、安全性再评价,才能真正降低药品风险。在更为安全的药品设计实现之前,充分的警示对于防范用药风险发挥着关键作用:它是临床决策中的风险评估依据,是风险信息的交流媒介,是用药风险的干预手段。

4  小结

中药注射剂说明书中的警示缺陷,值得我国中药生产企业重视。由于药品设计缺陷认定难度较大,漏洞百出的说明书因此更易成为缺陷药品侵权责任的突破口。要防范说明书中的法律风险,药品生产企业应该做到:(1)加强药品基础研究的深度,做好药品安全性再评价,为完善说明书提供数据;(2)加快说明书修订的速度,保证警示信息的及时性与持续性;(3)加大与医患的信息交流幅度,保持风险信息及时有效的传递。

来源:中国医院药学杂志2014年第34卷第8期(由杨燕、许多供稿)



 

 

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